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教育部科技奖励候选项目公示

我单位王艳教授参与申报教育部2018年度高等学校科学研究优秀成果“CUL4B基因突变及表达失调在疾病发生中的作用及其机制研究项目,特进行公示。公示期2018710日至2018716日,公示期内如对公示内容有异议,请您向学校科技处反映。

联系人及联系电话:荷欢  83911068    李海燕  83911696

 

首都医科大学科技处

2018.7.10

 

 

附:公示内容

一、项目名称  CUL4B基因突变及表达失调在疾病发生中的作用及其机制研究

二、申报奖种   2018年度高等学校科学研究优秀成果奖-自然科学奖 

三、推荐单位   山东大学

四、主要完成人员(含排序):龚瑶琴、邵常顺、邹永新、蒋百春、王艳、胡慧丽、刘奇迹、苑举鹏、钱言言、弭军、赵伟、纪庆红、李曦

五、项目简介

遗传病致病基因的发现和功能研究是现代医学的重要基石,也极大丰富了生物学理论。如通过对家族性高胆固醇血症家系的遗传分析发现的低密度脂蛋白受体突变及其后果为控制高胆固醇血症提供了有效的策略,也加深了我们对胆固醇代谢的认识。我国是人口大国,遗传病资源丰富。自上世纪90年代开始,中国遗传学家通过对耳聋、骨骼发育畸形等遗传病的分析首次克隆了若干遗传病的致病基因。但利用动物模型和分子生物学手段探究致病基因的致病机制方面的研究相对欠缺。本研究团队在山东省遗传病调查中发现了一个智力低下综合征大家系,围绕该家系患者的临床表现、致病基因发现及其功能等方面开展了系列工作,取得了以下重要发现:

1)发现CUL4B基因突变导致一种新的X连锁智力低下综合征。 临床分析发现,患者主要表现为智力低下、身材矮小、短指、失语和单核细胞增多,是一种新的X连锁智力低下综合征(MRXS15);利用定位候选克隆策略我们发现该家系患者是由于CUL4B基因丧失功能突变所致。CUL4B属于Cullin家族成员,做为骨架蛋白参与构成真核生物最大的一类泛素连接酶复合物。该研究为阐明智力低下综合征的病因学提供了新的遗传证据,揭示了CUL4B的重要生物学功能,并且开启了研究CUL4B在个体发育和疾病发生发展中作用的新方向。

2)发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍。细胞增殖与分化是个体发育的基础,其紊乱是导致疾病发生的重要机制。我们发现CUL4B通过调控cyclin E CDK1/2等细胞周期蛋白促进细胞增殖。这些结果不仅解释了患者表现出的身材矮小等发育障碍,也拓宽了对细胞周期调控的认识。进一步,我们构建了Cul4b基因敲除小鼠模型,发现全身性Cul4b敲除小鼠胚胎期致死;神经系统特异性敲除小鼠表现为学习和记忆能力低下、星型胶质细胞增多,机制研究发现CUL4B通过调控PTGDS的转录而抑制星型胶质细胞分化;血液系统特异性敲除Cul4b基因小鼠分析发现CUL4B通过调控Akt/-catenin通路进而维持髓系细胞的正常分化。这些研究首次揭示CUL4B调节神经系统发育和血液细胞分化的分子机制,也解释了MRS15患者出现智力低下和单核细胞增多等临床表型。

3)发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤发生发展。发现CUL4B在多种实体瘤组织中高表达,而且与肿瘤进展相关;机制研究发现由CUL4B组装的E3泛素连接酶复合物可以催化H2AK119单泛素化,通过与转录抑制复合物PRC2HDACSUV39H1/HP1/DNMT3A等协同作用,共同抑制包括p16PTEN等在内的多种抑癌基因表达,从而促进肿瘤细胞的增殖和恶性发展。

上述工作全部在山东大学完成,在国际主流学术期刊发表SCI论文18篇,其中10篇代表作发表在Cancer Cell, Am J Hum Genet等杂志,10篇代表作总影响因子89。主要发现在Nature Reviews Cancer Trends in Biochemical Sciences等综述性论文中被重点介绍,并被Nature, Nature Genetics, Cancer cell等期刊累计引用181次。

六、主要完成人情况表

1、姓名:龚瑶琴        排名:第一           技术职称:教授 

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:设计和指导全部相关研究,做为项目负责人承担国家杰出青年基金、2项国家基金重点项目和2项面上项目。从基因发现到基因功能分析,历经15年,对科学发现点1(发现CUL4B基因突变导致一种新的X连锁智力低下综合征)、发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)和发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文178的独立通讯作者,是代表性论文2346910的共同通讯作者,是代表性论文5的共同作者。

曾获科技奖励情况:

  1. 骨骼和关节疾病相关基因研究2001年山东省科技进步一等奖(第一位)
  2. 骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征基因克隆2003年教育部提名国家自然科学一等奖

 

  1. 姓名:邵常顺        排名:第二           技术职称:教授

工作单位:苏州大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:共同指导课题、分析数据、论文撰写和投稿。对科学发现点1(发现CUL4B基因突变导致一种新的X连锁智力低下综合征)、发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)和发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文346910的共同通讯作者, 是代表性论文1278的共同作者。

 

  1. 姓名:邹永新        排名:第三           技术职称:副教授

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点1(发现CUL4B基因突变导致一种新的X连锁智力低下综合征)和发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)做出主要贡献,是代表性论文136的第一作者,是代表性论文24810的共同作者。

 

  1. 姓名:蒋百春        排名:第四           技术职称:副教授

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)做出主要贡献,是代表性论文410的第一作者,是代表性论文26789的共同作者。

 

  1. 姓名:王艳        排名:第五          技术职称:教授

工作单位:首都医科大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文2的共同通讯作者,是代表性论文5的通讯作者,是代表性论文8的共同作者。

 

  1. 姓名:胡慧丽        排名:第六          技术职称:讲师

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验设计、操作,共同分析数据,参与承担相关课题。对科学发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文2的第一作者,是代表性论文5678910的共同作者。

 

  1. 姓名:刘奇迹        排名:第七           技术职称:教授

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点1(发现CUL4B基因突变导致一种新的X连锁智力低下综合征)做出主要贡献,是代表性论文1的共同第一作者,是代表性论文3的共同作者。

 

  1. 姓名:苑举鹏        排名:第八          技术职称:助理研究员

工作单位:山东省肿瘤防治研究院

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:博士期间参与本项目相关实验,并共同分析数据。对科学发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文7的第一作者,是代表性论文248910的共同作者。

 

  1. 姓名:钱言言       排名:第九           技术职称:讲师

工作单位:东南大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:博士研究生期间参与项目的具体实验和数据分析。对科学发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)做出主要贡献,是代表性论文9的第一作者,是代表性论文47810的共同作者。

 

  1. 姓名:弭军        排名:第十           技术职称:工程师

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据。对科学发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)做出主要贡献,是代表性论文6的共同第一作者,是代表性论文3的共同作者。

 

  1. 姓名:赵伟        排名:第十一          技术职称:主治医师

工作单位:山东省千佛山医院

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)做出主要贡献,是代表性论文410的共同第一作者,是代表性论文26的共同作者。

 

  1. 姓名:纪庆红       排名:第十二          技术职称:主治医师

工作单位:山东大学第二医院

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文8的第一作者,是代表性论文25的共同作者。

 

  1. 姓名:李曦        排名:第十三          技术职称:副教授

工作单位:山东大学

完成单位:山东大学

    对本项目技术创造性贡献:参与实验操作,共同分析数据,共同承担相关课题。对科学发现点2(发现CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍)和发现点3(发现CUL4B复合物发挥表观遗传调控作用,通过转录抑制多种抑癌基因表达促进肿瘤细胞的恶性进程)做出主要贡献,是代表性论文210的共同作者。

 

  • 代表性论文专著目录
  1. Yongxin Zou, Qiji Liu, Bingxi Chen, Xiyu Zhang, Chenhong Guo, Haibin Zhou, Jiangxia Li, Guimin Gao, Yishou Guo, Chuanzhu Yan, Jianjun Wei, Changshun Shao, and Yaoqin Gong (2007). Mutation in CUL4B, which encodes a member of cullin-RING ubiquitin ligase complex, causes X-linked mental retardation. American Journal of Human Genetics, 80(3), 561-566.
  2. Huili Hu, Yang Yang, Qinghong Ji, Wei Zhao, Baichun Jiang, Ruiqiong Liu, Jupeng Yuan, Qiao Liu, Xi Li, Yongxin Zou, Changshun Shao, Yongfeng Shang, Yan Wang, and Yaoqin Gong (2012). CRL4B catalyzes H2AK119 monoubiquitination and coordinates with PRC2 to promote tumorigenesis. Cancer Cell, 22(6), 781-795.
  3. Yongxin Zou, Jun Mi, Jinpeng Cui, Defen Lu, Xiyu Zhang, Chenhong Guo, Guimin Gao, Qiji Liu, Bingxi Chen, Changshun Shao, and Yaoqin Gong (2009). Characterization of nuclear localization signal in the n terminus of CUL4B and its essential role in cyclin E degradation and cell cycle progression. Journal of Biological Chemistry, 284(48), 33320-33332.
  4. Baichun Jiang, Wei Zhao, Jupeng Yuan, Yanyan Qian, Wenjie Sun, Yongxin Zou, Chenhong Guo, Bingxi Chen, Changshun Shao, Yaoqin Gong (2012). Lack of Cul4b, an E3 ubiquitin ligase component, leads to embryonic lethality and abnormal placental development. Plos One, 7(5), e37070-e37070.
  5. Y Yang, R Liu, R Qiu, Y Zheng, W Huang, H Hu, Q Ji, H He, Y Shang, Y Gong and Y Wang (2015). CRL4B promotes tumorigenesis by coordinating with SUV39H1/HP1/DNMT3A in DNA methylation-based epigenetic silencing. Oncogene, 34(1), 104-118.
  6. Yongxin Zou, Jun Mi, Wenxing Wang, Juanjuan Lu, Wei Zhao, Zhaojian Liu, Huili Hu, Yang Yang, Xiaoxing Gao, Baichun Jiang, Changshun Shao, and Yaoqin Gong (2013). CUL4B promotes replication licensing by up-regulating the CDK2–CDC6 cascade. Journal of Cell Biology, 200(6), 743-756.
  7. Jupeng Yuan, Bo Han, Huili Hu, Yanyan Qian, Zhaojian Liu, Zhao Wei, Xiaohong Liang, Baichun Jiang, Changshun Shao and Yaoqin Gong (2015). CUL4B activates Wnt/β-catenin signalling in hepatocellular carcinoma by repressing Wnt antagonists. Journal of Pathology, 235(5), 784-795.
  8. Qinghong Ji, Huili Hu, Fan Yang, Jupeng Yuan, Yang Yang, Liangqian Jiang, Yanyan Qian, Baichun Jiang, Yongxin Zou, Yan Wang, Changshun Shao and Yaoqin Gong (2014). CRL4B interacts with and coordinates the SIN3A-HDAC complex to repress CDKN1A and drive cell cycle progression. Journal of Cell Science, 127(21), 4679-4691.
  9. Yanyan Qian, Jupeng Yuan, Huili Hu, Qifeng Yang, Jisheng Li, Shuqian Zhang, Baichun Jiang, Changshun Shao, and Yaoqin Gong (2015). The CUL4B/AKT/β-catenin axis restricts the accumulation of myeloid-derived suppressor cells to prohibit the establishment of a tumor-permissive microenvironment. Cancer Research, 75(23), 5070-83.
  10.  Wei Zhao, Baichun Jiang, Huili Hu, Shuqian Zhang, Shuaishuai Lv, Jupeng Yuan, Yanyan Qian, Yongxin Zou, Xi Li, Hong Jiang, Fang Liu, Changshun Shao, and Yaoqin Gong (2015). Lack of CUL4B leads to increased abundance of GFAP-positive cells that is mediated by PTGDS in mouse brain. Human Molecular Genetics, 24(16), 4686-4697.
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